Hans Clevers团队最新综述｜类器官终于越来越“像人”了

图1. 类器官构建

PSC重"发育"，TSC重"稳态与疾病"。二者互补，才能覆盖人类生物学的全谱段。

细胞形态和复杂性不足：多为"上皮孤岛"——肠道缺M细胞、胰腺缺β细胞、肝脏难同时养活肝细胞+胆管细胞。

成熟度卡壳：PSC类器官像"早产儿"（停留在胎儿中期）；TSC类器官因频繁传代陷入"再生模式"，难以终末分化。

转化门槛：建立成功率因组织而异（早期前列腺癌极难培养），且长期依赖动物源基质胶（Matrigel），GMP合规是临床转化的最大拦路虎。

策略1：基因工程——给细胞"改写命运"

过表达 PROX1 促血管化，NEUROG3 诱导肠内分泌细胞；

CRISPR逐步引入APC→KRAS→TP53 突变，在正常人源背景下重建结直肠癌发生全过程。

策略2：模拟生态位信号——让细胞"自然长大"

BMP梯度诱导绒毛分化，WNT维持隐窝干细胞；

空气-液体界面（ALI）让肺类器官长出真正的肺泡细胞。

策略3：共培养与组装体——打破"纯上皮"局限

这是全文提升生理相关性的关键一跃：

血管化：脑/肝/肾类器官+内皮细胞，解决核心坏死；

免疫化：整合巨噬细胞、ILCs、组织驻留T细胞，构建首个成人肠道免疫类器官，直接模拟药物性肠炎和IBD；

多器官组装：将肝细胞+胆管+间充质细胞"拼"成肝组装体，重现门脉区结构。

策略4：工程化结构——芯片与生物打印

器官芯片：连续灌注实现1个月免传代，自发形成隐窝-绒毛结构甚至细胞脱落；

生物打印：将类器官或单细胞封装在生物墨水中，逐层打印，已用于构建肾近端小管、膀胱癌组装体等。

图2. 提高类器官复杂性的策略

1. 疾病建模：从单基因病到肿瘤重建

单基因病：纠正 CFTR 突变治疗囊性纤维化，DGAT1 敲除模拟顽固性腹泻；

肿瘤微环境：与癌症相关成纤维细胞（CAFs）/免疫细胞共培养，揭示"基质诱导耐药"机制——这是单纯上皮模型永远发现不了的。

2. 药物研发：精准医疗与毒性预警

精准医疗：肝癌生物库255个PDO显示，肿瘤不同空间区域对索拉非尼耐药与靶基因表达差异直接相关；

毒性预警（重点案例）：靶向EPCAM/CEA的双特异性抗体在肠道类器官-PBMC共培养中直接杀伤健康上皮——这种"脱靶毒性"在动物模型中完全未被发现，却在人体临床试验中真实发生。类器官成了"人体特异性毒性"的预警雷达。

3. 再生医学：从实验室到病床

大鼠短肠综合征模型中，回肠类器官替换结肠上皮显著改善吸收功能（结肠类器官无效，证明功能匹配比结构匹配更重要）；

里程碑：首个TSC类器官临床试验——自体唾液腺类器官移植治疗放疗后口干症已启动。

简化与复杂并存：简单模型做机制，组装体做转化，按问题选工具；

合成基质替代Matrigel：突破GMP瓶颈是进临床的先决条件;

AI+类器官闭环：AI生成假说，类器官进行人体验证，数据反哺AI训练。