2025诺奖 | 破解免疫系统 “敌我分辨” 的难题

1995年，坂口志文在实验中发现给切除胸腺的患病小鼠注入健康成熟的T细胞，可治愈自身免疫病，从而发现外周免疫系统中存在一类特殊T细胞——调节性T细胞(Regulatory T cells，Treg)，它能抑制过度活化的免疫细胞，避免攻击自身组织。这一发现彻底打破了“免疫耐受仅依赖胸腺筛选”的传统认知。

2001年，布伦科与拉姆斯德尔通过研究自身免疫病小鼠模型，发现X染色体上的FOXP3基因突变会导致免疫系统功能紊乱，T细胞无差别攻击自身器官。同时发现该基因突变会引发罕见致命性自身免疫病（IPEX综合征）。

2003年，坂口志文团队证实FOXP3是Treg的“分子开关”，缺乏该基因则无法产生Treg，进而引发全身性自身免疫病，并确立外周免疫耐受机制——Treg通过FOXP3调控，精准维持免疫平衡。

对于实验室中常规的T细胞培养而言，提高T细胞的增殖和持久性，以及增强细胞再免疫抑制性TME中的功能，都离不开细胞因子。其中IL-2、IL-7、IL-15是最常用的“三巨头”，另外还有IL-12等辅助因子。

其中IL-2主导倾向于产生更多效应T细胞（Teff），杀伤能力强，但容易终末分化、耗竭，体内持久性较差；IL-7/IL-15主导则倾向于产生更多记忆T细胞（Tmem，尤其是Tcm），增殖潜力大，不易耗竭，体内持久性好，被认为是更理想的过继细胞治疗产品。

参考文献

1. IL-2 regulates perforin and granzyme gene expression in CD8+ T cells independently of its effects on survival and proliferation. J Immunol. 2005.

2. IL-7 and IL-15 differentially regulate CD8+ T-cell subsets during contraction of the immune response.Blood. 2008.

3. Adoptive immunotherapy for cancer: harnessing the T cell response.Nat Rev Immunol. 2012.

4. Cutting edge: TGF-beta induces a regulatory phenotype in CD4+CD25- T cells through Foxp3 induction and down-regulation of Smad7.J Immunol. 2004.