文献速递 | Nature子刊破解肺纤维化 “瘢痕密码”：CCL20-α5β1 通路新机制，为靶向治疗开辟新赛道

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肺纤维化（PF）的病理核心，是肺组织在损伤后修复失衡，异常活化的成纤维细胞疯狂分泌胶原蛋白等细胞外基质，最终将具有弹性的健康肺组织替换成僵硬的“瘢痕组织”。导致肺泡壁增厚、失去弹性，气体交换变得极其困难。

在这一过程中，生长因子和信号通路的协同与级联作用尤为关键。我们在往期推文新品上架 | 不止是“修复信号”，更是“再生引擎”！全新人CTGF，为您的细胞研究按下加速键中指出：CTGF在组织修复与纤维化进程中处于核心地位——它不仅是TGF-β信号的关键下游效应分子，更通过与BMP、VEGF、PDGF等因子的协同，精准调控细胞外基质的合成与重塑。

今天介绍的这项发表于《Nature Communications》的最新研究，进一步揭示了肺纤维化中另一个关键调控轴：CCL20–integrin α5β1–TGF-β信号级联。该机制与CTGF共同构成了纤维化进程中“上皮—间质”对话的重要桥梁。

在博来霉素（BLM）、二氧化硅（SiO₂）、百草枯（Paraquat）诱导的小鼠PF模型中，支气管肺泡灌洗液（BALF）CCL20的蛋白表达水平显著上调，且随疾病进展持续升高；外源性补充重组CCL20会加重BLM诱导的小鼠肺纤维化，而CCL20中和抗体则能缓解病变。

通过单细胞数据与实验验证，发现II型肺泡上皮细胞（AEC2s）是PF中CCL20的主要细胞来源。AEC2特异性敲除CCL20可显著保护小鼠免受BLM诱导的肺纤维化，从源头阻断了纤维化信号的启动。

该研究通过质谱、Co-IP、SPR等技术证实：CCL20并非通过已知受体CCR6发挥作用，而是直接结合肺成纤维细胞表面的整合素α5β1。

质谱、蛋白质组学、表面等离子体共振（SPR）、分子对接、免疫印记等结果发现，CCL20与肺成纤维细胞表面的整合素α5β1结合后，增加TGF-β活性水平，促进Smad2/3磷酸化及核转位，从而驱动成纤维细胞向肌成纤维细胞转化。这一定位揭示了CCL20作为TGF-β的上游激活因子，与作为下游执行者的CTGF，共同构成了一条完整的纤维化信号放大通路。

研究人员设计了一种α螺旋肽（Pep-CCL20），可特异性阻断CCL20与整合素α5β1的相互作用。实验结果显示，该肽段能显著减轻BLM/HCl诱导的小鼠肺纤维化。

临床样本分析显示，PF患者肺组织与血清中CCL20水平显著升高，且与肺功能指标（FVC%、DLCO%）呈负相关。在人类精密切割肺切片（PCLS）中，Pep-CCL20也能有效抑制BLM诱导的胶原沉积与α-SMA表达，提示该通路在人类PF中同样具有致病作用，靶向该通路具有临床转化潜力。

总结：本研究系统揭示了CCL20-integrin α5β1-TGF-β轴在肺纤维化中的关键作用，不仅深化了对“上皮—间质”信号对话的理解，也为PF治疗提供了新的干预靶点。