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2025.06.12
前沿洞察 | 突破CAR-T/CAR-NK疗效瓶颈：FAS/FAS-L自调控新机制，赋能细胞疗法持久性！
2025/12/08
CAR-T/CAR-NK疗法在B细胞恶性肿瘤中的效果毋庸置疑，但细胞在体内持久性不足，仍是限制其疗效、导致患者复发的一大难题。
如何打破这一瓶颈，让“抗癌战士”驻留更久，成为整个领域关注的焦点。一项发表于《Nature Cancer》的重磅研究，揭示了调控CAR-T/CAR-NK细胞持久性的一个关键内在机制——FAS/FAS-L自调控回路，为提升细胞疗法疗效提供了全新的解决思路。
FAS是一种重要的死亡受体，与其配体FAS-L结合后，会引发caspase依赖性凋亡。全基因组筛选发现，在慢性抗原刺激下，FAS正是影响T细胞持久性的主要因素。
为了寻找FAS-L的真正来源，研究者构建了一个来自37位癌症患者和4位健康供体、包含24万余个单细胞的转录组图谱。发现FASLG（FAS-L）的表达高度局限于T细胞、NK细胞以及CAR-T细胞本身，而肿瘤细胞和基质细胞几乎不表达。除此之外，RNA-FISH和scRNA-seq验证，CAR-T细胞的FASLG表达水平也显著高于内源性T细胞。
东抗视角：这一发现将药物干预的靶点从复杂的肿瘤微环境，清晰指向了细胞治疗产品自身。要求我们在细胞产品的生产与质控中，需要更精准的调控手段。东抗生物提供的高品质细胞因子（如IL-2, IL-7, IL-15等）是T细胞/NK细胞体外扩增与活化的关键试剂，其纯度与活性对于控制细胞状态、减少异常激活导致的自我损耗（如FAS-L上调）至关重要。
研究者构建了表达FAS显性负性突变体（ΔFAS）的CAR-T细胞，使其对FAS-L诱导的凋亡不敏感。
体外竞争实验：将表达ΔFAS的CAR-T细胞（tEGFR标签）与对照组CAR-T细胞（tLNGFR标签）1:1 混合，在反复的抗原刺激下，表达ΔFAS的CAR-T细胞在竞争中显著富集；而敲除 FASLG 后，ΔFAS的优势消失，两组细胞比例维持1:1，证明CAR细胞自身分泌的FAS-L通过结合自身FAS，诱导自身凋亡，限制持久性。
体内持久性验证：同样将两组细胞1:1比例混合，进行多次抗原刺激回输到荷瘤小鼠体内。输注1个月后，表达ΔFAS的T细胞在血液、骨髓、肝脏、脾脏中均显著富集，而FASLG敲除后该富集效应消失。
在多种B细胞肿瘤和实体瘤小鼠模型中，与普通CAR-T细胞相比，共表达ΔFAS的CAR-T细胞展现了更强大的肿瘤清除能力和更显著的小鼠生存期延长。疗效的提升，直接归因于体内更持久、更庞大的“抗癌军团”。
敲除FAS-L的CAR-T细胞，其体外和体内的肿瘤杀伤能力与普通CAR-T细胞无差异，甚至更强。
替代杀伤通路：进一步机制研究表明，CAR-T细胞主要通过TRAIL-R2等通路杀伤肿瘤，而非FAS通路。
CAR-NK细胞同样表达FAS和FAS-L，且通过FAS-L/FAS调控自身存活；ΔFAS可显著提升CAR-NK在荷瘤小鼠骨髓中的持久性，且在低E:T比时，ΔFAS+CAR-NK的存活优势更显著。
该研究清晰地揭示：通过基因工程手段阻断CAR-T/CAR-NK细胞内部的FAS/FAS-L自杀信号，可以作为一种普适性策略，在不牺牲杀伤力的前提下，显著提升细胞产品的持久性与最终疗效。
研究全程涉及免疫细胞的激活、扩增、基因工程改造及功能验证，其中多个关键步骤，东抗生物均可提供高品质的原料支持。
1. 细胞培养与扩增的核心工具
本研究依赖于T细胞/NK细胞的高效激活与大量扩增。东抗生物提供高纯度、高活性的GMP级细胞因子，是确保实验用免疫细胞状态良好、结果可靠的前提：
IL-2：T细胞扩增与活化的核心因子。
IL-7/IL-15：对于促进记忆T细胞和NK细胞的存活与稳态至关重要。
IL-21：可增强CD8+ T细胞与NK细胞的细胞毒性功能。
2. 功能验证的关键试剂
研究中涉及大量的细胞表型与功能分析，例如：
通过流式细胞术分析细胞记忆表型（如Tcm, Tem等）。
通过ELISA/化学发光法检测细胞因子分泌谱（如IFN-γ, TNF-α, IL-2等）。
东抗生物提供包括IL-6, IFN-γ在内的多种炎症因子抗原/抗体对，以及CD系列标志物的相关试剂，为您的细胞产品功能鉴定提供灵敏、特异的检测方案。
这项突破性研究为我们指明了提升细胞疗法疗效的新方向。而将前沿发现转化为切实的研发进展，离不开每一步都可靠、精准的研究工具。
东抗生物，始终是您探索前沿、打磨产品的坚实后盾。我们致力于为细胞治疗领域的企业与科研机构，提供从细胞培养、功能研究到体外诊断的全链条高品质原料。
赋能细胞治疗，我们专注于您所需的核心原料。
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